40岁后膝关节软骨悄悄变薄？Geroscience：PAC1受体减少是关键，或揭开骨关节炎早老“密码”！

在老龄化进程加速的当下，骨关节炎（OA）作为全球致残的主要病因之一，其核心发病部位——膝关节软骨的退化机制备受关注。近期，Geroscience发表的一项研究Cartilage degradation is followed by PAC1 receptor reduction in articular cartilage of human knee joints揭示了人类膝关节软骨衰老过程中PAC1受体表达与软骨退化的动态关联，为理解骨关节炎的发生提供了关键分子证据。 

研究通过分析0-100岁人类膝关节软骨样本发现，软骨厚度、细胞外基质成分（如糖胺聚糖GAGs、II型胶原）及PAC1受体表达随年龄呈现显著变化：

图1. 人类膝关节样本的形态学分析

结构退化特征：40岁前软骨厚度稳定（2-5mm），糖胺聚糖染色均匀，胶原纤维呈规则平行（表层）或垂直（深层）排列；40-50岁起，软骨表层出现裂隙，糖胺聚糖含量减少，胶原纤维排列紊乱（偏振光显微镜评分从5降至3），OARSI病理评分首次出现1-2级病变；60岁后软骨厚度显著下降，基质崩解加剧，全层糖胺聚糖缺失，3级以上病变占比超60%。 

分子表达模式：PAC1受体作为PACAP信号通路的特异性高亲和力受体，其蛋白表达在20-30岁达峰值，40岁后呈阶梯式下降，90岁以上样本中几乎无法检测。下游转录因子Sox9（调控II型胶原及蛋白聚糖合成）及其磷酸化活性形式（P-Sox9）的表达趋势与PAC1受体完全同步。VPAC1受体在成年期维持稳定，VPAC2受体仅在青年期短暂表达，提示PAC1受体是软骨衰老的核心功能性受体。免疫荧光显示，青年软骨中PAC1受体主要定位于细胞膜，而老年样本中受体出现胞内聚集，可能与受体内吞导致的信号失活相关。 

图2. 关节软骨中PACAP及其受体的研究

相关性分析表明，PAC1受体表达水平与软骨厚度（r=-0.72, p<0.01）、糖胺聚糖含量（r=-0.68, p<0.01）及Sox9活性呈强负相关。研究者提出，PAC1受体衰减会通过抑制Sox9介导的基质合成通路，削弱软骨对氧化应激和机械负荷的抵抗能力，形成“受体表达下降-基质合成不足-退化加速”的恶性循环。值得注意的是，40岁后PAC1受体表达降至青年期50%以下，这与临床骨关节炎高发年龄（50岁以上）高度吻合，提示该受体可能是衰老相关软骨退化的关键启动因子。 

图3. 关节软骨的结构

这项研究首次在人类样本中建立了PAC1受体表达与软骨退化的直接关联，为骨关节炎的早期干预提供了新方向：通过影像学（如MRI定量软骨厚度）联合生物标志物（如关节液PAC1受体水平）可筛查高风险人群；靶向激活PAC1受体或外源性补充PACAP多肽，有望通过增强Sox9活性延缓基质降解；针对40岁后软骨修复能力下降的特征，避免长期机械负荷、控制体重等生活方式干预可降低退化风险。 

随着全球老龄化加剧，关节健康管理成为公共卫生重点。该研究通过严谨的组织学和分子生物学分析，解码了软骨衰老的关键信号通路，不仅深化了对骨关节炎“年龄相关性”的科学认知，也为开发延缓软骨退化的新型疗法提供了理论依据。对于个体而言，40岁后关注膝关节健康、践行科学防护策略，或将成为抵御关节衰老的重要起点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rácz K, Segal Y, Lénárt K, et al. Cartilage degradation is followed by PAC1 receptor reduction in articular cartilage of human knee joints. Geroscience. Published online May 14, 2025. doi:10.1007/s11357-025-01689-4